Довольно долго в диагностике рака врачи были ограничены лишь гистологическим исследованием, которое позволяет определить клеточное строение опухоли. Однако на практике получалось, что сходные по клеточной структуре новообразования вели себя по-разному: одни хорошо реагировали на традиционные методы лечения, другие поддавались им плохо. Эти различия обнаружились после того, как врачам стали доступны методы генетической диагностики. Оказалось, что значение имеет не только клеточное строение опухоли, но и изменения в тех или иных генах, спровоцировавшие опухолевый рост.

Что такое ALK?

Киназа анапластической лимфомы (ALK) — это рецептор на поверхности клетки, посылающий внутрь нее активирующие сигналы. В норме рецептор ALK активен только в период внутриутробного развития, когда он регулирует размножение (пролиферацию) нервных клеток. У взрослых рецептор присутствует в неактивном состоянии в центральной нервной системе, тонком кишечнике и яичках. Мутацию гена, кодирующего ALK, впервые обнаружили у пациентов с анапластической лимфомой, так он и получил свое название. Иногда во время деления клетки происходит перестановка (транслокация) участка хромосомы, и ген ALK, соединившись с перевернувшимся соседним участком ДНК, меняет свои свойства. Он начинает стимулировать клетку к неконтролируемому делению, которое неизбежно приводит к раковому перерождению. Известно уже более десятка вариантов транслокации ALK. Рак, связанный с такой мутацией (ALK-положительный), составляет до 7% всех случаев немелкоклеточного рака легкого³.

Кто в группе риска?

Гистологически (по клеточному строению) ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого, как правило, представляет собой аденокарциному (злокачественная опухоль, возникающая из железистых клеток)⁶. Болезни свойственно агрессивное течение, у пациентов с мутацией чаще обнаруживают множественное поражение лимфатических узлов⁷.

Диагностика ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого

Несмотря на то, что транслокация ALK чаще встречается у молодых некурящих женщин, она также может возникать у мужчин-курильщиков, поэтому диагностическое исследование проводят всем пациентам.

В клинических рекомендациях, в том числе Ассоциации онкологов России, указано, что молекулярно-генетические исследования материала опухоли следует проводить у всех пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком, а также у молодых или некурящих пациентов с плоскоклеточным раком⁸. Материал опухоли получают с помощью биопсии, путем смыва из бронхов, аспирации (отсасывания) плевральной жидкости либо используют ткани, удаленные во время операции.

Очень важно проводить диагностику ALK-положительного немелкоклеточного рака. Опухоль поддается лечению таргетными препаратами, своевременно поставленный диагноз позволяет значительно улучшить результаты терапии.

Один из методов диагностики ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого — иммуногистохимическая реакция. Мутировавший ген активирует синтез измененного фермента. Любой фермент — это белок, а значит, обладает антигенными свойствами. Если обработать его специфическими, чувствительными только к этому антигену антителами, образуется комплекс антиген-антитело. При иммуногистохимической диагностике взятый на биопсии образец опухоли обрабатывают антителами, меченными флуоресцентными маркерами, и, если в нем имеется измененная тирозинкиназа — продукт мутировавшего ALK-гена, — они будут видны под флуоресцентным микроскопом. Этот метод диагностики широко используется для скрининга. Однако в 5–10 % случаев он дает сомнительные результаты, требующие подтверждения с помощью FISH⁹.

Еще один метод выявления мутировавшего гена называется «флуоресцентная гибридизация in situ (на месте)» (сокращенно — FISH)⁹. Нуклеозиды (кирпичики ДНК) помечают флуоресцентным веществом и объединяют в цепочку-последовательность, которая может связываться только с конкретным участком ДНК клетки, в случае диагностики ALK-транслокации — с измененным участком, кодирующим химерный ген (создается ДНК-зонд для выявления мутации). ДНК-зонды соединяются с измененными участками генов. После этого препарат изучают под флюоресцентным микроскопом, подсчитывая светящиеся участки⁹.

Существуют также другие методы диагностики, однако они редко используются в обычной клинической практике в силу сложности технологии, а также потому что их проведение требует больше времени, и они могут выполняться не во всех лабораториях⁹.

Терапия ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого

Если исследование подтверждает ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого, это означает, что опухоль чувствительна к таргетным препаратам — лекарственным средствам, направленным против опухолевых клеток с конкретными генетическими мутациями. Эксперты-онкологи предлагают при локальном и местнораспространенном раке I–III стадии ограничиваться традиционными методами: операцией, лучевой и химиотерапией. Использовать таргетную терапию, как правило, рекомендуют на IIIb-IV стадии рака. Такого подхода придерживаются и российские¹⁰, и зарубежные специалисты³.

Таргетная терапия может позволить достичь 5-летней выживаемости. То есть, лечение в большинстве случаев может остановить развитие болезни и повышает вероятность того, что продолжительность жизни увеличится на пять лет.

Так как далеко не все опухоли оказываются чувствительны к конкретному препарату, и бывают ситуации, когда после хорошего первоначального эффекта лечения раковые клетки изменяются и приобретают устойчивость к лекарству, врачи продолжают поиск эффективных таргетных препаратов. Так появились медикаменты нового поколения.

В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов  США (FDA) одобрило использование препаратов нового поколения ингибиторов ALK для лечения видов рака, устойчивых к терапии медикаментами предыдущих поколений, а в 2014-м разрешило применять их у пациентов, которым ранее не назначались таргетные препараты¹¹. Препараты нового поколения лучше проникают в центральную нервную систему и эффективно действуют на метастазы в головном мозге¹¹.

“Ингибиторы ALK выпускают в формах для приема внутрь. При их назначении пациент может лечиться дома.”

Средства принимают в дозировке, определенной врачом, пожизненно либо до появления резистентности (устойчивости к действию лекарства), прием также может быть прекращен из-за нарастающих проявлений токсичности препарата. В процессе лечения под действием препаратов происходят вторичные мутации, в результате которых клетки опухоли становятся устойчивыми к терапии. Разные вторичные мутации приводят к устойчивости к разным препаратам, при этом чувствительность опухолевых клеток к действию других лекарств сохраняется¹¹. К сожалению, пока еще нет средства, гарантированно защищающего от вторичных мутаций раковых клеток. Тем не менее ученые продолжают работу: в США зарегистрированы другие препараты для лечения ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого, пока не прошедшие регистрацию в России, и постоянно идут поиски новых лекарств¹¹. Эти препараты могут применяться в последующих линиях терапии.

Под “линией терапии” понимают последовательное лечение до достижения необходимого эффекта или выработки устойчивости к препарату. Если к лекарственному средству возникла резистентность, можно перейти на препараты второй линии и т. д. В нашей стране на май 2020 года зарегистрировано три препарата для таргетной терапии ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого.

Литература

  1. Лактионов К. К., Реутова Е. В., Саранцева К. А. ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого и методы его лечения: обзор литературы. Фарматека. 2015;18:76–79.
  2. Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP); Network Genomic Medicine (NGM). A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra153.
  3. Ettinger, D. S., Wood, D. E., Aisner, D. L. et al. Non–Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2017;15(4):504–535.
  4. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical Features and Outcome of Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Who Harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009;27(26):4247–4253.
  5. Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population [published correction appears in Clin Cancer Res. 2009 Nov 15;15(22):7110]. Clin Cancer Res. 2009;15(16):5216–5223.
  6. Inamura K., Takeuchi K., Togashi Y. et al.. EML4-ALK fusion is linked to histological characteristics in a subset of lung cancers. J. Thorac. Oncol. 2008:3:13.
  7. Halpenny DF, Riely GJ, Hayes S. et al. Are there imaging characteristics associated with lung adenocarcinomas harboring ALK rearrangements?. Lung Cancer. 2014;86(2):190–194.
  8. Ассоциация онкологов России. Рак легкого. Клинические рекомендации 2020 г. [Электронный ресурс]. URL: https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/rak_legkogo.pdf (дата обращения: 02.07.2020).
  9. Программа RUSSCO "Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в российской федерации". [Электронный ресурс]. URL: http://www.cancergenome.ru/mutations/ALK/ (дата обращения: май 2020).
  10. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ. Российское общество клинической онкологии. 2019-9-3s2-32-48.
  11. Ziogas DC, Tsiara A, Tsironis G, et al. Treating ALK-positive non-small cell lung cancer. Ann Transl Med. 2018;6(8):141.

M-RU-00000296 Август 2020