Меланома — основная причина смерти от злокачественных новообразований кожи, хотя в абсолютных цифрах на нее приходится менее 1 % от таких заболеваний¹. На ранних стадиях болезнь хорошо поддается хирургическому лечению, но при распространенной меланоме необходима лекарственная терапия.

Если 10 лет назад перспективы лекарственного лечения меланомы выглядели удручающе, то после того, как врачам удалось понять иммунные и генетические механизмы развития заболевания, произошел, без преувеличения, прорыв в борьбе с ним². За открытие контрольных точек иммунитета в 2018 году была присуждена Нобелевская премия, и сегодня иммунотерапия занимает одно из ведущих мест в современных методиках лечения меланомы.

Рак и иммунитет: взаимодействие

Иммунная система организма защищает его не только от чужеродных агентов — микробов и вирусов, попавших извне, — но и от собственных мутировавших клеток. Опухолевые клетки — это всегда измененные клетки, на их мембранах появляются белки, незнакомые организму. Иммунитет, столкнувшись с неизвестными белками, расценивает их как чужеродные.

Вот как это происходит в норме: лимфоциты — Т-хелперы передают сигнал другим лимфоцитам, Т-киллерам, которые находят и уничтожают клетки, синтезирующие чужеродные молекулы. Это естественная противоопухолевая защита организма³.

Однако злокачественные клетки постоянно мутируют и довольно быстро учатся «ускользать» от иммунного надзора⁴. С одной стороны, они начинают «прятать», чужеродные белки, не показывая их на поверхности мембраны клетки. С другой, синтезируют биологически активные вещества, подавляющие активность иммунного ответа. Третий путь — «выключить» Т-лимфоциты, ответственные за непосредственное уничтожение раковых клеток.

На поверхности Т-лимфоцитов есть особый рецептор под названием PD-1 (Programmed Сell Death-1). Если активировать этот рецептор особым белком PD-L1 (Programmed Cell Death Ligand), запускаются механизмы программируемой клеточной гибели (апоптоза) клеток-киллеров и тормозится апоптоз клеток-супрессоров, подавляющих активность иммунитета. Программируемая клеточная гибель — это смерть клетки не от внешних повреждающих факторов, а в случае запуска строго определенных внутренних процессов, своего рода программ. В норме этот механизм существует для того, чтобы не позволить «разогнавшемуся» сверх меры иммунитету повреждать собственные ткани, что происходит при аутоиммунных заболеваниях. Но когда PD-L1 вырабатывают ткани злокачественной опухоли, иммунная система перестает на них реагировать, что позволяет меланоме (и ряду других злокачественных опухолей) бесконтрольно распространяться.

Что такое иммунотерапия и как она работает

Иммунотерапия направлена на исправление механизмов «ускользания» опухолевых клеток от иммунитета. Как только злокачественные клетки становятся видимыми для защитных сил организма, тот начинает активно бороться с опухолью, замедляя ее рост и даже уменьшая ее.

Первыми иммунопрепаратами, созданными для лечения меланомы, были средства на основе интерлейкина, разработанные в начале 90-х годов прошлого века⁴. Они активируют Т-лимфоциты, уничтожающие чужеродные клетки, а также способствуют синтезу биологически активных веществ — интерферонов и фактора некроза опухоли (TNF), — которые тоже стимулируют активность иммунитета⁴.

Эффективность таких средств для лечения меланомы немногим выше, чем у традиционных химиопрепаратов, к которым меланома практически нечувствительна⁵. Ситуация изменилась, когда появились препараты — ингибиторы контрольных точек иммунитета.

Сегодня существуют две группы таких препаратов⁴. В первую группу входят блокаторы PD1/PDL1. Они подавляют активность этого рецептора, защищая таким образом Т-лимфоциты от «выключения» опухолью, благодаря чему сохранившие нормальную активность иммунокомпетентные клетки уничтожают злокачественные³,⁴. Ко второй группе ингибиторов контрольных точек иммунитета относятся препараты, подавляющие активность рецептора CTLA-4 лимфоцитов. Блокада этого рецептора восстанавливает иммунный противораковый ответ, заставляя организм бороться со злокачественным новообразованием³,⁴. При лечении пациентов с метастатической меланомой применяется как монотерапия (назначают только один препарат), так и комбинация иммуноонкологических средств⁶.

Таргетная и иммунотерапия: отличия, преимущества и недостатки

Таргетные препараты направлены на специфические, присущие только опухолевым клеткам белки, регулирующие рост злокачественной опухоли. При таргетной терапии подавляется их активность и развитие новообразования, а иммунотерапия помогает восстанавливать нормальный иммунный ответ, способность иммунокомпетентных клеток уничтожать раковые. Проще говоря, действие таргетных средств направлено на опухоль, иммунопрепаратов — на восстановление собственных клеток организма.

Оба подхода имеют свои плюсы и минусы. Таргетная терапия действует очень быстро: уже через одну-две недели после начала приема большинство пациентов замечает улучшение⁶. Эффективность лечения можно предсказать довольно точно: если в клетках меланомы есть мутация определенного гена, препарат, направленный на нее, подействует, если нет, соответственно, нет и смысла в его назначении⁷. Однако со временем опухоль может мутировать, находя иные пути для роста, и это происходит практически у всех пациентов. Комбинированная терапия (использование двух средств, направленных на разные молекулы) замедляет этот процесс, но не может предотвратить его полностью⁶.

Иммунотерапия действует относительно медленно, для формирования эффекта требуется от двух недель до года, в среднем 2,8 месяца⁶. Но если препарат действует, то результат оказывается довольно надежным и долгим, сохраняясь в течение пяти и более лет⁶. Однако примерно в половине случаев назначение иммунопрепаратов оказывается неэффективным, и, в отличие от таргетных средств, предсказать заранее, будет ли эффект, невозможно⁶.

Поэтому до недавнего времени в случаях, когда нужен быстрый и предсказуемый эффект (если болезнь зашла довольно далеко и времени на подбор терапии уже нет), врачи назначали таргетные препараты, а иммунотерапию рекомендовали в ситуациях, когда относительно медленный рост опухоли позволял дождаться нужной реакции⁶. Вот почему у ученых появилась мысль о вероятном объединении возможностей препаратов, и данная гипотеза подтвердилась экспериментально⁸,⁹. С осени 2020 года стала доступна комбинированная терапия, включающая в себя два таргетных препарата (ингибиторы BRAF и MEK) и иммунопрепарат (блокатор PD-L1). Такое сочетание, с одной стороны, действует довольно быстро, с другой, позволяет добиться длительного ответа на терапию, что можно расценивать как новую перспективу лекарственного лечения распространенной меланомы.

В медицине постоянно идет поиск новых решений, более эффективных средств. Современные препараты для лечения меланомы позволяют продлить жизнь пациенту в ситуации, которая раньше считалась бы безнадежной. Причем этот эффект может сохраняться в течение пяти и более лет, когда допустимо говорить о полном выздоровлении.

Литература:

  1. Weiss SA, Wolchok JD, Sznol M. Immunotherapy of Melanoma: Facts and Hopes. Clin Cancer Res. 2019 Sep 1;25(17):5191-5201.
  2. Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A, Long GV. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Aug;14(8):463-482.
  3. Marconcini R, Spagnolo F, Stucci LS, et al. Current status and perspectives in immunotherapy for metastatic melanoma. Oncotarget. 2018;9(15):12452-12470. Published 2018 Jan 3. doi:10.18632/oncotarget.23746
  4. Davis LE, Shalin SC, Tackett AJ. Current state of melanoma diagnosis and treatment. Cancer Biol Ther. 2019;20(11):1366-1379.
  5. Shah DJ, Dronca RS. Latest advances in chemotherapeutic, targeted, and immune approaches in the treatment of metastatic melanoma. Mayo Clin Proc. 2014 Apr;89(4):504-19. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.02.002. PMID: 24684873; PMCID: PMC4034544.
  6. Самойленко И.В., Демидов Л.В. Подходы к терапии метастатической меланомы кожи в 2020 году: динамичное движение вперед. Медицинский совет. 2020;(9):80–93.
  7. Таргетная терапия солидных опухолей. Под редакцией А. Руссо, Р. Роселля, К. Рольфо. М Гэотар-медиа, 2019.
  8. Ralf Gutzmer, Daniil Stroyakovskiy, Helen Gogas et al., Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutationpositive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet 2020; 395: 1835–44
  9. Killock, D. BRAF+MEKi and ICI triplets show promise in melanoma. Nat Rev Clin Oncol 16, 525 (2019). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0247-8

M-RU-00001994 Декабрь 2020