Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), гепатоцеллюлярный рак—самая распространенная форма первичного рака печени¹. Это сложное заболевание, требующее комплексного подхода. Один из компонентов лечения — противоопухолевая лекарственная терапия, включающая в себя несколько различных групп препаратов. В статье мы подробнее рассмотрим, в каких случаях применяются те или иные из них, когда пациенту нельзя назначать лекарственное лечение и на что нужно обращать внимание во время терапии.

Когда и кому назначают лекарства для лечения гепатоцеллюлярной карциномы

При первичном раке печени лекарственную противоопухолевую терапию обычно назначают в следующих случаях:

При этом для назначения лекарственной противоопухолевой терапии должны быть выполнены определенные условия, как то:

  • у пациента есть объективные признаки рака печени (клинические, рентгенологические, лабораторные и т. д.);
  • общее состояние здоровья пациента по крайней мере удовлетворительное;
  • функция печени сохранена на должном уровне: класс А или В цирроза печени по классификации Чайлда — Пью, т. е. 5–7 баллов⁵. Класс и количество баллов считается в зависимости от наличия характерных признаков цирроза: степени накопления жидкости в брюшной полости (или асцита), уровня билирубина и альбумина в венозной крови, показателей свертываемости крови, а также выраженности нарушений деятельности головного мозга (энцефалопатии). Тяжелые стадии цирроза печени значительно влияют на выживаемость пациентов с раком печени². Больным с ГЦК нужно следить за функцией печени, проводить активную профилактику осложнений и (или) их медицинскую коррекцию;
  • у пациента нет каких-либо других выраженных сопутствующих заболеваний. Так, например, при сильно выраженной сердечной патологии, недавно перенесенном инфаркте или инсульте, тромбоэмболических нарушениях применение некоторых противоопухолевых препаратов связано с высоким риском угрожающих жизни осложнений. Однако опухолевая природа тромбоза печеночных или воротной вен встречается довольно часто при ГЦК и не является противопоказанием к лекарственной терапии¹'²'⁶.

Как проходит лечение

Врач должен рассказать пациентам, отвечающим условиям лекарственной терапии, какие цели и задачи преследует лечение, о возможных нежелательных явлениях и способах их коррекции, регулярности и необходимой кратности контрольных обследований¹. Для ведения пациента рекомендуется сформировать мультидисциплинарную группу специалистов (как правило это хирург-онколог, радиолог, химиотерапевт, гастроэнтеролог и гепатолог-инфекционист)¹. Это позволяет координировать действия врачей разного профиля.

Лечение должно проводиться под тщательным наблюдением врача-онколога на случай прогрессирования болезни, подтвержденного по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии (КТ или МРТ), непереносимой токсичности или ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Для оценки эффективности противоопухолевой лекарственной терапии пациенту нужно выполнять мультиспиральную КТ или МРТ с контрастированием через каждые два-три месяца терапии³. Ухудшение течения цирроза печени на фоне противоопухолевого лечения может неблагоприятно влиять на выживаемость больных с ГЦК². Поэтому помимо стандартного наблюдения за опухолью необходим регулярный и тщательный мониторинг печеночной функции (минимум один раз в месяц) и проведение активной профилактики и лечение осложнений цирроза печени².

В первой линии терапии (назначение средств, от которых ожидается наилучший результат) рака печени традиционно используются таргетные препараты — мультикиназные ингибиторы, которые существенно увеличивают общую выживаемость пациентов с метастатической ГЦК. Механизм их действия заключается в блокировании сигнального каскада опухолевой клетки (подробнее о механизмах действия таргетных препаратов было рассказано в соответствующей статье). Они воздействуют на два главных патологических пути, участвующих в образовании опухоли — канцерогенезе. Отмечена интересная особенность: специфические нежелательные явления, связанные с применением таргетной терапии, например частый жидкий стул, повышение артериального давления, ладонно-подошвенный синдром, ассоциированы с лучшей выживаемостью пациентов при длительной терапии⁷. Так что нужно обязательно узнать у врача, как уменьшить такие проявления токсичности. Иногда при развитии побочных эффектов тяжелых степеней врач может предложить прервать прием препарата на срок около недели, а затем возобновить лечение в меньшей дозировке, чем первоначальная¹'⁴.

Пациенту с циррозом средней степени выраженности (класс В по Чайлд — Пью, т. е. 7–9 баллов) врач может назначить иммунотерапию в монорежиме, потому что данных о ее негативном влиянии на течение цирроза печени нет². Вероятность повторной активации вирусных гепатитов на фоне иммунотерапии также довольно низкая, хотя пациентам с хроническим гепатитом В необходимо назначение и противовирусной терапии².

Классическая химиотерапия цитостатиками при раке печени малоэффективна (только примерно у каждого пятого пациента), она почти не способствует увеличению продолжительности жизни, но в индивидуальных клинических случаях может рассматриваться у пациентов без цирроза печени в качестве второй-третьей линии терапии. Для этого применяются комбинированные режимы на основе препаратов платины¹'².

Выбор второй линии терапии (назначается, если препараты первой линии не показали ожидаемого эффекта) ГЦК во многом зависит от варианта первой линии, ее переносимости, объективного состояния пациента, выраженности нарушений функции печени. Лечение после первой линии терапии также представлено несколькими вариантами: это и мультикиназные ингибиторы, и ингибиторы ангиогенеза (таргетная терапия), и блокаторы контрольных точек иммунитета, включая комбинированную иммунотерапию моноклональными антителами к рецепторам PD1 / PD-L1 и CTLA4¹.

Определенную клиническую проблему представляет собой рецидив заболевания после проведенной трансплантации печени. Назначение таргетной терапии на фоне необходимости постоянного приема препаратов-иммуносупрессоров для предотвращения отторжения донорского органа сопровождается повышенным риском развития токсических реакций, поэтому противоопухолевую терапию начинают с более низких дозировок, чем обычно. Иммунотерапия также сопряжена с высоким риском отторжения пересаженной печени, поэтому у данной категории пациентов не используется совсем².

При рефрактерных (устойчивых к лечению) случаях рака печени рекомендуется в приоритетном порядке рассматривать вопрос о включении пациента в клиническое исследование¹'². Информацию об идущих наборах в клинические исследования можно найти на сайтах https://ctagency.ru/ и https://clinicaltrials.gov/.

Литература:

  1. Бредер В. В., Балахнин П. В., Виршке Э. Р., Косырев В. Ю., Ледин Е. В., Петкау В. В. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10)
  2. Клинические рекомендации «Рак печени (гепатоцеллюлярный)» Одобрены: Научный совет Министерства Здравоохранения Российской Федерации «20» декабря 2019г.
  3. Tovoli F, Renzulli M, Granito A, Golfieri R & Bolondi L. Radiologic criteria of response to systemic treatments for hepatocellular carcinoma. Hepat. Oncol. (2017) 4(4), 129–137
  4. Гепатоцеллюлярный рак [Текст]: уч. пособие / под ред. Д.А. Демидова; ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. — Екатеринбург: Издательство УГМУ, 2018. — 54 с.
  5. Шкала Чайлд-Пью [Электронный ресурс] URL:https://medicalc.ru/childpew (доступ 08.02.2021)
  6. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745. PMID: 32402160.
  7. Rimassa L, Danesi R, Pressiani T, Merle P. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors: Improving outcomes for patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Treat Rev. 2019 Jul;77:20-28. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.05.004. Epub 2019 May 15. PMID: 31195212.
  8. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4317-4345. doi: 10.1200/JCO.20.02672. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33197225.
  9. FDA approves atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma [Электронный ресурс] URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-plus-bevacizumab-unresectable-hepatocellular-carcinoma (дата доступа 08.02.2021)
  10. NCCN Guidelines Version 5.2020 Hepatobiliary Cancers
  11. ESMO Guidelines: eUpdate – Hepatocellular Carcinoma AlgorithmPublished: 19 June 2020
  12. Zhou J, Sun H, Wang Z, Cong W, Wang J, et al: China Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma (2019 Edition). Liver Cancer 2020;9:682-720. doi: 10.1159/000509424

M-RU-00002163 февраль 2021