Какие молекулярные механизмы участвуют в развитии меланомы? Какие методы помогают установить точный диагноз? Почему это важно? Об этом вы узнаете из нашей статьи.

Правильно и своевременно поставленный диагноз — важная составляющая успешного лечения опухолевых заболеваний. Знание молекулярных механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании меланомы, имеет решающее значение для классификации и лечения болезни.

Молекулярно-генетическое тестирование — это универсальный метод, основанный на анализе ДНК, позволяющий точно и быстро выявлять мутации в генах, которые вызывают злокачественное перерождение. Мутации, или генетические изменения, нарушают нормальную работу клеток, что приводит к их неконтролируемому делению и распространению по организму. Из-за этого появляется и растет опухоль. Выявление таких мутаций с помощью молекулярной диагностики позволяет установить верный диагноз и подобрать правильное лечение, что значительно улучшает прогноз заболевания¹.

Меланома — это злокачественная опухоль, возникающая из меланоцитов — клеток, содержащих темный пигмент меланин. В 90 % случаев развивается меланома кожи². Достижения молекулярной медицины последних десятилетий пролили свет на механизмы возникновения и развития меланомы, открыли новые потенциальные мишени для лечения. Современные препараты не просто убивают делящиеся клетки, а воздействуют на четко определенные внутриклеточные процессы с конкретными мутациями³.

Что такое мутация BRAF

Было обнаружено, что изменения в генах BRAF и NRAS, которые кодируют белки, участвующие в пути передачи сигнала митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), играют важную роль в развитии меланомы⁴.

Ген BRAF кодирует фермент серин-треониновую киназу, которая выполняет одну из ключевых функций в процессе передачи сигнала в клетках. При мутации в гене активируется фермент, нарушающий работу сигнального пути, в результате чего начинается активное неконтролируемое деление и рост клеток, их естественная программируемая гибель не происходит. Все это способствует опухолевому росту и метастазированию. Мутации в гене BRAF обнаруживают в 40–60 % случаев меланомы кожи, причем наиболее распространенной является замена аминокислоты валина на глутаминовую кислоту в 600-м кодоне (BRAFV600E)⁴.

Выделяют несколько вариантов мутаций в гене BRAF (см. таблицу)⁴,⁶, при которых одни аминокислоты в участке гена заменяются другими.

Наличие мутаций в гене BRAF нередко бывает сопряжено с более тяжелым клиническим течением: чаще наблюдаются изъязвления, развитие местных рецидивов и поражение регионарных лимфатических узлов⁷.

Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легло в основу разработки нового класса препаратов — ингибиторов протеинкиназы BRAF, то есть средств, подавляющих активность мутированного фермента, кодируемого геном BRAF⁸. До появления такого метода лечения пациенты, страдающие меланомой с мутацией BRAF, имели худший прогноз, чем пациенты без мутации в гене⁹⁻¹⁰.

BRAF-тестирование (диагностика)

Для того чтобы определиться с тактикой лечения пациента, необходимо выполнить тест на наличие мутации гена BRAF. Во время обследования врач проводит биопсию: берет образец ткани опухоли и направляет в лабораторию для выявления мутации.

В качестве материала для анализа используют ДНК, выделенную из свежезамороженной ткани опухоли или ткани, фиксированной формалином и заключенной в парафин. Молекулярно-генетическое исследование проводят методами, основанными на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Принцип ПЦР заключается в многократном копировании определенного участка (фрагмента) ДНК.

Исследование можно выполнить в крупных онкологических больницах и федеральных лабораторных сетях: «Инвитро», «Гемотест», ДНКОМ, «СитиЛаб» и других. Также можно получить информацию по телефону горячей линии проекта «Молекулярная диагностика» 8 (800) 600-36-70. В среднем срок выполнения составляет от 7 до 14 дней и зависит от лаборатории.

Какие еще мутации могут быть при меланоме

При отсутствии мутации в гене BRAF ищут мутации в других генах: NRAS и KIT. Это важно для планирования и подбора индивидуальной лекарственной терапии.

Мутация NRAS

Мутации в гене NRAS встречаются примерно в 20 % случаев меланомы. Чаще всего их вызывает повышенная инсоляция (чрезмерное воздействие солнечного света)¹¹. При этом виде мутации может развиваться невосприимчивость к препаратам — ингибиторам BRAF.

Мутация cKIT

При подногтевой меланоме, опухоли на слизистых, кончиках пальцев, ладонях наиболее часто встречаются мутации гена сKIT. Этот протоонкоген кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора роста стволовых клеток KIT/SCF-R, оказывая влияние на миграцию и рост меланоцитов. Мутации KIT выявляют в основном при меланоме открытых участков кожи, подверженных регулярному солнечному облучению и механическим повреждениям¹².

Современная медицина позволяет пациентам с меланомой кожи подобрать персонифицированную терапию, нацеленную на конкретные молекулярные изменения в злокачественных клетках (таргетная терапия). Для этого необходимо провести исследование возможных мутаций, от результатов которого и будут зависеть дальнейшие подходы к лечению опухоли.

Литература

  1. Coit D.G., Thompson J.A., Albertini M.R. et al. Cutaneous Melanoma, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2019;17:367–402.
  2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer. J. Clin. 2020;70:7–30.
  3. Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long, G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017;14:463–482.
  4. Sini M.C., Doneddu V., Paliogiannis P. et al. Genetic alterations in main candidate genes during melanoma progression. Oncotarget. 2018;9:8531–8541.
  5. Flaherty K.T., Robert C., Hersey P. et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma.N Engl J Med. 2012;367:107–114.
  6. Davies H., Bignell G.R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949–954.
  7. Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Успехи молекулярной онкологии. 2014;2:26–35.
  8. Holderfield M., Deuker M.M., McCormick F. et al. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nature Reviews Cancer 2014;14:455–467.
  9. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C. et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;364:2507–2516.
  10. Shi H., Hugo W., Kong X. et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov 2014;4(1):80–93. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0642.
  11. Bello D.M., Ariyan C.E., Carvajal R.D. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer Control. 2013;20:261–281.
  12. Chakraborty R., Wieland C.N., Comfere N.I. Molecular targeted therapies in metastatic melanoma. Pharmgenomics Pers. Med. 2013;6:49–56.

M-RU-00001329 Ноябрь 2020