1. Точечные мутации

Точечные мутации также известны как генные мутации. При них происходит замена нуклеотида в составе гена. Например, в третьей строчке главы Ген 1 первая буква Г меняется на Ц, что приведет к нарушению строения и функции белка 1. Чтобы стало понятнее, представьте себе ген

«ОЧЕНЬВАЖНЫЙБЕЛОК».

Если в нем произойдет точечная мутация, он превратится в

«ОЧЕНЬВАЖНЫЙМЕЛОК»,

что скажется на функции и строении кодируемого им белка. Например, такие изменения происходят под воздействием табачного дыма, вызывающего рак легкого.

Также к генным мутациям относят делецию и вставку. В этом случае меняется количество нуклеотидов — букв в гене. При делеции буквы теряются, и появляется ген

«ОЧЕНЬВАЖНЫЙБЛОК».

При вставке, наоборот, появляются лишние буквы:

«ОЧЕНЬВАЖНЫЙБРЕЛОК».

Даже в нашем придуманном случае функции и смысл этих белков отличаются от оригинала.

2. Амплификации

При амплификациях растет количество копий генов. В молекуле ДНК это приобретет следующий вид:

«ОЧЕНЬВАЖНЫЙБЕЛОКОЧЕНЬВАЖНЫЙБЕЛОКОЧЕНЬВАЖНЫЙБЕЛОК».

В клетке с таким нарушением «очень важного белка» будет вырабатываться в 3 раза больше, а значит, и сигнал, побуждающий клетку к росту и делению, станет в разы сильнее.

3. Хромосомные перестройки

Это мутации, которые меняют не строение гена, а его местоположение в ДНК. Так, глава Ген 56 может оказаться посреди главы Ген 102. На нашем буквенном примере Ген «оченьважныйбелок» меняет положение и встраивается в ген «нерасти», в итоге получаем новый вариант:

НЕОЧЕНЬВАЖНЫЙБЕЛОКРАСТИ».

Примером хромосомной перестройки может быть мутация ALK при раке легкого, в результате которой этот ген соединяется с геном-партнером. В итоге образуется измененный рецептор, заставляющий клетку постоянно делиться7.

Причины мутаций

1. Факторы окружающей среды

В 75% случаев онкологические заболевания происходят из-за воздействия химических веществ, радиации, ультрафиолета, которые могут повреждать ДНК. Такие факторы называют канцерогенами. 


Впервые их влияние описал английский хирург Персиваль Потт в 1775 г. Он наблюдал несколько юношей с поражением кожи мошонки. Эти язвы имели злокачественную природу и распространялись на яичко и брюшину. В поисках возможной причины Потт обратил внимание, что все пациенты были трубочистами, и предположил связь заболевания с работой. Чтобы пролезть в узкие дымоходы, дети-трубочисты раздевались догола, их кожа покрывалась сажей, которая особенно хорошо накапливалась в складках. Постоянное повреждение кожи приводило к возникновению мутаций. Исследования способствовали принятию британским парламентом «Закона о трубочистах», который запрещал выполнять эту работу мальчикам до 8 лет и обязывал выдавать рабочим одежду для защиты от сажи9. В XXI веке главным канцерогенным фактором стало курение. Табачный дым является причиной 90% случаев рака легких, а также вызывает рак полости рта, глотки, гортани, пищевода и других органов10.


В качестве канцерогенов можно рассматривать вирусы. В настоящее время известны 7 вирусов, способных приводить к развитию онкологических заболеваний. Одни встраивают свои гены в ДНК клеток человека и запускают процессы деления клетки, необходимые вирусу для размножения (например, вирус папилломы человека, вызывающий 90% случаев рака шейки матки). Другие вирусы запускают в организме постоянные воспалительные реакции, из-за которых повышается риск повреждения ДНК, снижается активность иммунной системы, что способствует появлению и выживанию опухолевых клеток11.

2. Наследственный рак

5–10% случаев рака связаны с наследственной предрасположенностью8. В середине XIX века французский врач Поль Пьер Брока описал историю женщины с раком молочной железы, все дочери которой имели то же заболевание. Всего за 70 лет наблюдений у 17 ее потомков были обнаружены онкологические заболевания12.
Ученые предполагают, что у членов семьи имелась мутация гена BRCA1/2. Ее наличие у женщин с вероятностью 70% вызывает рак молочной железы13.

Описано около 100 генов и их нарушений, которые приводят к развитию онкологических заболеваний и могут передаваться по наследству14, но большинство из них встречаются редко. 

3. Мутации могут происходить спонтанно

Считается, что рак, который нельзя объяснить факторами окружающей среды, хроническими инфекциями или наследственностью, возникает спонтанно. Каждый день в одной клетке происходят тысячи повреждений ДНК, которые устраняются самой клеткой. Большинство из них безвредны, так как происходят в областях ДНК, которые не кодируют значимые для запуска онкологического процесса белки. Однако если мутация приводит к ускорению деления клетки или повышает ее выживаемость, это может привести к развитию онкологического заболевания15.

Передается ли онкология по наследству?

Онкологические заболевания всегда связаны с генетическими нарушениями, приводящими к неконтролируемому росту и делению клетки. Однако в 90% случаев нарушения происходят в течение жизни человека и не передаются потомству. О наследственной природе рака могут говорить следующие признаки: 

  • развитие заболевания в возрасте до 50 лет;

  • множественный первичный рак, когда опухоль возникает сразу в нескольких местах (например рак обеих молочных желез)

  • то же или схожее заболевание у двух или более близких членов семьи, например рак молочной железы у матери и ее дочери16.

Как выявить мутацию?

Чтобы обнаружить изменения генов, врач назначает молекулярно-генетическое исследование образца опухоли (биоптата). Чаще всего материал исследуют с помощью иммуногистохимического анализа (ИГХ), полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). Эти анализы могут показать лишь самые частые нарушения, которые встречаются у пациентов с онкологическими заболеваниями. Их методика такова, что один тест позволяет обнаружить нарушение только в одном гене или участке гена. Например, при раке легкого врач назначает отдельные анализы на нарушение гена EGFR, ALK и т. д. Однако раковая клетка может содержать одновременно сотни генетических нарушений. Для того чтобы выявить их все, используют метод секвенирования нового поколения (NGS), позволяющий исследовать нарушения сразу в сотнях генов17.

Персонализированная терапия опухоли

Понимание генетических причин онкологических заболеваний привело к развитию нового направления лечения — персонализированной онкологии. Ее особенность состоит в том, что врач выбирает терапию, исходя из особенностей организма пациента, факторов окружающей среды и генетических особенностей злокачественных клеток. Обнаружение мутаций помогает назначить таргетную терапию, которая прицельно уничтожает опухолевые клетки, не повреждая нормальные18.

M-RU-00014160 Декабрь, 2023

Список литературы:

  1. Faguet G. B. A brief history of cancer: age‐old milestones underlying our current knowledge database. International journal of cancer. 2015;136(9):2022–2036.
  2. Nurk S. et al. The complete sequence of a human genome. Science. 2022;376(6588):44–53.
  3. Chaffey N. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. and Walter, P. Molecular biology of the cell. 4th edn, 2003.
  4. Tyson J. J., Novak B. Control of cell growth, division and death: information processing in living cells //Interface focus. 2014;4(3):20130070.
  5. Du X. et al. ALK‐rearrangement in non‐small‐cell lung cancer (NSCLC). Thoracic cancer. 2018;9(4):423–430.
  6. Donald W Kufe et al. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th edition.
  7. Anand P. et al. Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle changes. Pharmaceutical research. 2008. 25. 2097-2116.
  8. Abboud C. J. Percivall Pott (1714-1788) Embryo Project Encyclopedia (2017-03-23). – 2017.
  9. Anand P. et al. Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle changes. Pharmaceutical research. 2008; 25: 2097-2116.
  10. Morales-Sánchez A., Fuentes-Pananá E. M. Human viruses and cancer. Viruses. – 2014; (10): 4047-4079.
  11. Krush A. J. Contributions of Pierre Paul Broca to cancer genetics. – 1979.
  12. Kotsopoulos J. BRCA mutations and breast cancer prevention Cancers.2018; 10 (12): 524.
  13. McGee R. B., Nichols K. E. Introduction to cancer genetic susceptibility syndromes Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book. – 2016; 2016 (1): 293-301.
  14. Riddiford N. et al. Evolution and genomic signatures of spontaneous somatic mutation in Drosophila intestinal stem cells. Genome Research. 2021; 31 (8): 1419-1432.
  15. Rahner N., Steinke V. Hereditary cancer syndromes. Deutsches Ärzteblatt International. 2008; 105 (41): 706.
  16. Koboldt, D.C. Best practices for variant calling in clinical sequencing. Genome Med 12, 91 (2020). https://doi.org/10.1186/s13073-020-00791-w
  17. Colomer R. et al. When should we order a next generation sequencing test in a patient with cancer? EClinicalMedicine. 2020; Т. 25.
  18. Padma, Viswanadha Vijaya. An overview of targeted cancer therapy. BioMedicine 2015