Таргетная терапия меланомы. Что важно знать?

Какие методы лечения меланомы разработаны на сегодняшний день? Что такое таргетная терапия, каковы механизмы ее действия и возможные схемы? Ответы — в этой статье.

Таргетная терапия стала настоящим прорывом в лечении злокачественных опухолей. Она воздействует на строго определенные молекулярные мишени (target в переводе с английского — «цель», «мишень»), определяющие их развитие и рост¹. Такой подход отличается высокой эффективностью и безопасностью.

Вплоть до 2011 года лекарственная терапия меланомы проводилась лишь химиопрепаратами и препаратами интерлейкина². Как они работают?

Средства для химиотерапии повреждают генетический материал клеток. В норме в организме действует система восстановления ДНК, однако, когда клетки делятся очень быстро (что характерно для злокачественных новообразований), этот механизм перестает эффективно работать. Под влиянием химиопрепаратов дочерние клетки оказываются нежизнеспособными; такое лечение призвано замедлить или вовсе прекратить рост опухоли, но средства для химиотерапии не умеют отличать опухолевые клетки от здоровых клеток быстро делящихся тканей организма, таких как костный мозг, слизистые оболочки, волосяные луковицы. Именно с этим и связаны побочные эффекты химиотерапии.

К тому же эффективность химиопрепаратов в лечении меланомы относительно невелика: частичный ответ (уменьшение размеров опухолевых очагов на 30 % и более³) происходит не чаще чем в 12 % случаев⁴.

Интерлейкины — это биологически активные вещества, вырабатываемые организмом. Они активируют рост, созревание и функции иммунных клеток. Введение средств на основе интерлейкина может запустить естественную противоопухолевую защиту организма, заставляя его бороться с чужеродными агентами — раковыми клетками. Однако при меланоме эффективность подобных препаратов не намного выше, чем средств для традиционной химиотерапии: частичного объективного ответа удалось добиться лишь в 16 % случаев².

Открытие молекулярных механизмов развития злокачественных новообразований и создание таргетных препаратов, действующих на конкретные биохимические мишени, произвели, без всякого преувеличения, революцию в лечении распространенной меланомы.

Деление клеток регулируется сложной цепочкой биохимических реакций, которые передают сигналы от особых рецепторов на поверхности клеточной мембраны к ядру клетки. В этой цепочке задействовано несколько белков, каждый из них кодируется особой последовательностью генов. В злокачественных клетках нередко происходят мутации, в результате которых последовательности нарушаются, химическая структура белков сигнальных путей изменяется, и все вместе это приводит к нарушению регуляции деления клеток.

Действие препаратов для таргетной терапии направлено непосредственно на подобные мутации и позволяет взять под контроль рост злокачественного новообразования. Таргетные препараты для лечения меланомы блокируют белки сигнального пути МАРК — последовательности биохимических реакций, активирующих деление клетки¹. Именно таргетная терапия позволила продлить общую выживаемость (интервал от начала лечения до смерти больного от любой причины) и выживаемость без прогрессирования (время до появления нового опухолевого очага и (или) рост первичного опухолевого очага, метастатических очагов более чем на 20 %) при распространенной меланоме⁵.

Таргетная терапия разработана не для всех типов опухолей. Поскольку для действия такого препарата нужна цель — определенное молекулярно-генетическое изменение, — этот способ лечения рекомендуют только после выявления мутаций конкретных генов³.

Мутация BRAF (встречается примерно в 40–60 % случаев меланомы кожи¹²) — это изменение определенного гена. Он кодирует одноименный белок, который участвует в передаче сигнала, помогающего клеткам расти. При изменении структуры белок перестает передавать соответствующий сигнал по команде организма, клетки выходят из-под контроля и начинают активно и беспорядочно делиться, образуя злокачественную опухоль. Ингибиторы BRAF подавляют функции этого белка, что примерно в половине случаев приводит к уменьшению или даже полному исчезновению опухоли и почти у каждого пятого — к ее стабилизации³.

Однако со временем опухолевые клетки находят обходные пути для роста и деления, при этом обычно активируется другой белок сигнального пути — MEK. Поэтому при лечении меланомы у пациентов, имеющих мутации BRAF, рекомендуют в качестве терапии первой линии назначать комбинированное (двойное) таргетное лечение препаратами, блокирующими и BRAF, и МЕК. Термин «терапия первой линии» означает, что эта комбинация препаратов рекомендуется в первую очередь, и только при неудовлетворительном результате или выраженной токсичности подбирают другие лекарственные средства.

Если до введения в клиническую практику таргетных препаратов общая выживаемость при распространенной меланоме составляла в среднем девять месяцев, то после начала их использования она выросла почти до двух лет⁶, а 30–50 % пациентов живут три года и более⁷.

Выживаемость без прогрессирования заболевания при применении подобной комбинации составляет 21 % через четыре года и 19 % через пять лет, а в некоторых случаях может достигать и 49–51 % на четвертом и пятом году⁷.

Еще одно преимущество таргетной терапии — быстрый эффект. Большинство пациентов отмечают улучшение уже через одну-две недели после начала приема препаратов¹⁰. Так можно быстро избавить больного от тяжелых симптомов. Порой эффект от применения таргетной терапии бывает настолько стремительным и выраженным, что пациенты спустя всего несколько недель от начала лечения отмечают уменьшение опухолевых очагов «на глазах», ощущают прилив сил и энергии, могут возвращаться к работе и другим занятиям. Такое явление в медицинских кругах получило название «эффект Лазаря»¹¹ по аналогии с евангельской историей о возвращении к жизни Лазаря. Однако не всегда улучшение сохраняется надолго, поэтому исследования в области двойной таргетной терапии продолжаются.

Медицина не стоит на месте. Разработанные в течение последнего десятилетия препараты, такие как средства для таргетной терапии, заметно продлевают жизнь пациентов и поддерживают ее качество, позволяя утверждать, что онкологическое заболевание — это не приговор.

M-RU-00014835 Декабрь 2023

1. Таргетная терапия солидных опухолей. Под редакцией А. Руссо, Р. Роселля, К. Рольфо. М Гэотар-медиа, 2019.
2. Shah DJ, Dronca RS. Latest advances in chemotherapeutic, targeted, and immune approaches in the treatment of metastatic melanoma. Mayo Clin Proc. 2014 Apr;89(4):504-19. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.02.002. PMID: 24684873; PMCID: PMC4034544.
3. Демидов Л.В. Орлова К.В. Самойленко И.В. Таргетная терапия при меланоме кожи. Вопросы и ответы. Информация для пациентов и их родственников. М.2019. russcpa.ru/UserFiles/File/booklet (дата доступа 26.10.2020).
4. Kuske M, Westphal D, Wehner R, Schmitz M, Beissert S, Praetorius C, Meier F. Immunomodulatory effects of BRAF and MEK inhibitors: Implications for Melanoma therapy. Pharmacol Res. 2018 Oct;136:151-159. doi: 10.1016/j.phrs.2018.08.019. Epub 2018 Aug 23. PMID: 30145328.
5. Shah DJ, Dronca RS. Latest advances in chemotherapeutic, targeted, and immune approaches in the treatment of metastatic melanoma. Mayo Clin Proc. 2014 Apr;89(4):504-19. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.02.002. PMID: 24684873; PMCID: PMC4034544
6. Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A, Long GV. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Aug;14(8):463-482. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.43. Epub 2017 Apr 4. PMID: 28374786.
7. Харкевич Г.Ю. и др. Лекарственная терапия метастатической меланомы кожи: что сделано и что предстоит сделать.// Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 18. С. 6–19.
8. Coit, D. G., et al (2019). Cutaneous Melanoma, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Journal of the National Comprehensive Cancer Network J Natl Compr Canc Netw, 17(4), 367-402. Retrieved Nov 3, 2020, from https://jnccn.org/view/journals/jnccn/17/4/article-p367.xml.
9. Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Российское общество клинической онкологии. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. Одобрено НПС при Минздраве России 17 июля 2020 г. melanomapro.ru/uploads/docs/CR_melanoma_2020 (дата доступа 05.11.2020).
10. Самойленко И.В., Демидов Л.В. Подходы к терапии метастатической меланомы кожи в 2020 году: динамичное движение вперед. Медицинский совет. 2020;(9):80–93. doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-80-93.
11. Furmark L, Pavlick A.C. BRAF Inhibitors and the "Lazarus Syndrome" -- An Update and Perspective. gotoper.com/publications/ajho/2015/2015apr/braf-inhibitors (дата доступа 05.11.2020).
12. Cheng L, Lopez-Beltran A, Massari F, MacLennan GT, Montironi R. Molecular testing for BRAF mutations to inform melanoma treatment decisions: a move toward precision medicine. Mod Pathol. 2018;31(1):24-38. doi:10.1038/modpathol.2017.104