Достижения молекулярной биологии последней четверти XX века позволили ученым выявить механизмы, регулирующие размножение и естественную гибель клеток. Эти открытия легли в основу нового направления в борьбе со злокачественными новообразованиями — таргетной терапии (от английского target — мишень). В отличие от химиотерапии, действующей неизбирательно как на здоровые, так и на опухолевые клетки, таргетные препараты влияют на конкретную молекулярную мишень на опухолевых клетках.

С момента появления таргетной терапии прошло почти 20 лет, постоянно разрабатываются новые лекарственные препараты, которые используются в лечении многих онкологических заболеваний, в том числе и рака молочной железы (РМЖ).

Типы РМЖ и возможность использования таргетной терапии

Существует несколько классификаций этого заболевания, в основе которых лежат разные критерии. В контексте применения таргетной терапии важна классификация по особенностям мутаций клеток и наличию тех или иных рецепторов.

Рецепторы — это специальные белковые молекулы, передающие клетке сигналы к конкретным «действиям». Они могут располагаться на поверхности и внутри самих клеток. Чтобы определить тип РМЖ, врачи оценивают наличие или отсутствие трех рецепторов: двух к половым гормонам — эстрогенам и прогестерону, а также рецепторов эпидермального фактора роста 2-го типа, или HER2.

На сегодняшний день выделяют три типа РМЖ: люминальный, HER2-позитивный и тройной негативный.

Первый тип РМЖ люминальный, или гормонозависимый. При таком типе рака в ядрах злокачественных клеток определяются рецепторы к половым гормонам — эстрогенам и прогестерону, а вот рецепторов HER2 нет. Соединение рецептора с половыми гормонами приводит к образованию комплекса «рецептор-гормон», который изменяет жизнедеятельность клетки, ее функции. Клетка начинает расти и размножаться в ускоренном темпе, перестает реагировать на регулирующие сигналы организма, что и делает ее злокачественной.

Такие опухоли встречаются в 60–80% случаев РМЖ, и основой лечения пациентов становится гормональная терапия1. Ее цель — исключить стимулирующее влияние гормонов на опухолевую клетку. Для этого назначают либо препараты, блокирующие в опухолевых клетках рецепторы к половым гормонам (антиэстрогены), либо средства, нарушающие выработку женских половых гормонов. Женские половые гормоны синтезируются из мужских под действием фермента ароматазы. Препараты, блокирующие этот процесс, называются ингибиторами ароматазы.

Гормональные препараты для лечения рака молочной железы, созданные в 80–90-х годах прошлого века, можно назвать прототипами современных таргетных препаратов из-за их ориентированности на конкретную молекулярную цель2.

Второй тип РМЖ HER2-позитивный. При этом типе РМЖ опухолевые клетки имеют на своей мембране рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа, или рецептор HER2, а вот рецепторов к половым гормонам не имеют. В норме рецептор HER2 в небольших количествах обнаруживается на клетках эпителиального происхождения (коже, слизистых оболочках, выстилке протоков молочной железы и т. д.). Он участвует в инициации деления клетки и подавляет ее запрограммированную гибель — апоптоз. У некоторых злокачественных клеток рецепторов HER2 становится слишком много, что «вынуждает» их постоянно расти и делиться. На этот тип РМЖ приходится примерно 15–20% случаев1. Наличие HER2 связано с нелучшим прогнозом и высокой частотой метастазирования1.

В лечении пациенток с HER2-позитивным РМЖ активно используется таргетная терапия (анти-HER2 терапия), о которой подробнее будет рассказано в следующем разделе. Гормональная терапия не применяется, так как рецепторы к половым гормонам отсутствуют.

Существует также разновидность HER-2-позитивного РМЖ, при котором сохраняется и высокая активность рецепторов к гормонам. Для лечения такого вида рака одновременно могут применяться как таргетные препараты, направленные на HER2, так и гормонотерапия.

И третий тип РМЖ — тройной негативный РМЖ, который встречается в 10–20%1. При этом варианте опухолевые клетки не имеют ни рецепторов половых гормонов, ни HER2. Это делает их нечувствительными к гормональным и таргетным препаратам. Долгое время единственным способом лечения пациенток с неоперабельным тройным негативным РМЖ оставалась химиотерапия.

Однако в последние годы ученым удалось найти молекулярные мишени — потенциальные точки для эффективного воздействия лекарственных препаратов: в схемы лечения пациенток с распространенным тройным негативным РМЖ вошла иммунотерапия, а также ингибиторы PARP — современная группа таргетных противоопухолевых препаратов.

PARP — это группа белков-ферментов, одна из основных функций которых — «починка» поврежденной ДНК в опухолевой клетке. Блокировка этих белков лекарственным препаратом ведет к тому, что в генетическом материале раковой клетки начинают накапливаться повреждения (мутации). Как только их количество достигает критического уровня, клетка погибает.

Еще одно направление в лечении тройного негативного рака молочной железы — иммунотерапия. Действие иммунопрепаратов направлено на особые белки под названием PD-L1. Опухоль вырабатывает эти белки, чтобы «спрятаться» от иммунной системы организма, и подавление их активности помогает иммунитету «увидеть» злокачественные клетки и начать с ними бороться.

Как работает анти-HER2 терапия?

В норме клетки молочной железы содержат небольшое количество рецепторов HER2, которые принимают участие в процессах клеточного деления. При HER2-позитивном РМЖ в опухолевой клетке начинает формироваться избыточное количество этих рецепторов, из-за чего раковая клетка постоянно получает сигналы к росту и делению.

Доброкачественные клетки молочной железы содержат две копии гена (ген ERBB2), отвечающего за образование HER2. При РМЖ происходят изменения на молекулярном уровне, в результате которых формируется множество копий гена, отвечающего за синтез рецептора HER23. Этот процесс называется амплификацией. В результате опухолевая клетка получает большое количество копий рецептора на своей поверхности (гиперэкспрессия HER2).

На сегодняшний день, чтобы определить наличие избыточного количества HER2 на опухолевых клетках, врачи проводят иммуногистохимическое исследование кусочка ткани, полученного во время биопсии. Кроме того, возможно проведение молекулярно‑генетического исследования для определения количества копий гена ERBB2. Нужно это для того, чтобы дать ответ на вопрос: содержат ли опухолевые клетки рецептор HER2 и будет ли таргетная терапия эффективна?

Цель таргетной терапии — заблокировать передачу сигнала от рецептора HER2 к ядру клетки, что приведет к торможению ее роста и деления. Для этого разработано несколько групп препаратов, которые воздействуют на разные молекулярные мишени на пути передачи сигнала:

  • антитела к HER2. Это искусственно созданные защитные белки, которые блокируют рецепторы HER2 на поверхности опухолевых клеток и не дают им посылать сигналы внутрь клетки4;

  • ингибиторы HER2, или ингибиторы тирозинкиназ. Это малые молекулы, которые блокируют ферменты под названием тирозинкиназы. Без этих ферментов рецепторы HER-2 не могут полноценно функционировать. Результат такой же: клетка не получает сигнала к делению4;

  • анти-HER2-конъюгаты. Механизм их действия сложнее предыдущих: сначала препарат связывается с HER2 на поверхности опухолевой клетки и после ряда химических реакций проникает внутрь клетки, а именно в лизосомы, или «орган» внутриклеточного переваривания молекул. Там анти-HER2-конъюгат разрушается, и из него высвобождается химиопрепарат, вызывающий гибель опухолевой клетки4.

Анти-HER2 терапия часто проводится совместно с химио- и гормональной терапией. Ее использование связано с увеличением продолжительности периода времени без прогрессирования заболевания и улучшенной продолжительностью жизни у пациенток с метастатическим HER2-позитивным РМЖ5,6.

Источники

  1. De Abreu F. B., Schwartz G. N., Wells W. A. et al., Personalized therapy for breast cancer. Clinical genetics, 86(1), 62-67, 2014. https://doi.org/10.1111/cge.12381. (Электронный ресурс). URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cge.12381 (дата обращения: 15.09.2021 года).
  2. Переводчикова Н. И., Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний, Клиническая онкогематология, том 2, №4, с.367-373. (Электронный ресурс) URL: https://cyberleninka.ru/article/n/targetnye-preparaty-i-ih-mesto-v-sovremennoy-terapii-opuholevyh-zabolevaniy (дата обращения: 15.09.2021).
  3. NCCN Guidelines for patients, Метастатический рак молочной железы, 2018. (Электронный ресурс). URL: https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/breast-metastatic-russian-patient.pdf (дата обращения: 18.09.2021).
  4. Официальный сайт Американского онкологического общества. Targeted Drug Therapy for Breast Cancer. (Электронный ресурс). URL: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html (дата обращения: 18.09.2021).
  5. Yao M., Fu P., Advances in anti-HER2 therapy in metastatic breast cancer. Chinese Clinical Oncology, Jun;7(3):27, 2018. DOI: 10.21037/cco.2018.05.04. (Электронный ресурс). URL: https://cco.amegroups.com/article/view/20028/19895 (дата обращения: 18.09.2021).
  6. Mohamed A., Krajewski K., Cakar B. et al., Targeted therapy for breast cancer. The American journal of pathology, 183(4), 1096-1112, 2013. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.07.005. (Электронный ресурс). URL:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002944013005269 (дата обращения: 18.09.2021).