Таргетная терапия в фокусе: интервью с врачом

Что такое таргетная терапия, всем ли она подходит и каковы перспективы этого метода лечения — рассказывает Федор Владимирович Моисеенко, заведующий онкологическим химиотерапевтическим отделением № 1 ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)».

Это один из вариантов системного лечения, который воздействует одновременно на все раковые клетки в организме, независимо от того, первичная ли это опухоль, или есть метастазы в любых органах, в том числе печени, легких, головном мозге.

При этом выделение таргетных препаратов, как отдельной группы, искусственное. Оно появилось, когда ученые смогли понимать еще на этапе разработки, что должен блокировать этот препарат и его механизм действия, направленный на конкретную молекулярную мишень.

Раньше, на первых этапах, изучение препарата проводилось по эмпирическому принципу. Сначала ученые обнаруживали какое-то вещество, влияющее на раковые клетки, и только потом начинали разбираться, как именно. Для этого существовала программа национального противоракового общества в США. Исследователи изучали различные вещества естественного происхождения, выделяли из них отдельные соединения и анализировали их противоопухолевую активность: сначала на клеточных линиях, затем на животных, потом на небольшом количестве людей-добровольцев, и уже после эти препараты входили в клиническую практику. Все это занимало огромное количество времени. Основные проблемы при таком подходе заключаются в том, что довольно часто в результате долгой и тяжелой работы получали эффективное, но непонятное по механизму действия вещество. И только когда появились моноклональные антитела — вещества, направленные на конкретную молекулярную мишень, их выделили в отдельную группу таргетных препаратов. При этом многие давно используемые средства, например антиэстрогенные препараты, — это те же таргетные препараты, направленные на действие конкретных рецепторов. Тем не менее, поскольку они были созданы раньше, получены путем эмпирических поисков и долгих исследований, их не относят к группе таргетных.

Так или иначе, в начале 2000-х годов ученые научились производить препараты, которые блокировали конкретные молекулы. Во время их изучения стало ясно, что таргетные воздействия не могут быть одинаково эффективны даже по отношению к опухолям одного вида.

Следующим витком развития таргетной терапии стало понимание: даже одинаковые по своему происхождению опухоли — например, опухоли молочной железы или опухоли легкого — могут принципиально отличаться друг от друга разными молекулярными нарушениями. Врачи выявляют молекулярное нарушение у каждого пациента, чтобы понять, будет ли он чувствителен к конкретному таргетному препарату. Иногда это довольно узкая группа, меньше 1 % пациентов с опухолью той или иной локализации.

Есть две основные группы. В первую входят моноклональные антитела — большие белковые молекулы. Опухолевая клетка взаимодействует с окружением с помощью особых рецепторов, которые находятся на ее поверхности и выступают наружу. Моноклональные антитела связываются с этими рецепторами, что позволяет блокировать злокачественную клетку. Вторая группа — низкомолекулярные таргетные ингибиторы. Это небольшие молекулы, которые могут проникать внутрь клетки и взаимодействуют с внутриклеточными частями рецептора. Они точно так же блокируют опухолевые клетки, но только воздействуя на «внутриклеточные кусочки».

Наука не стоит на месте, и уже сейчас появляются новые варианты таргетного подхода. Например, конъюгаты — препараты с крайне высокой степенью цитотоксического действия. Это как химиопрепарат, только в десятки или сотни раз более активный, чем препараты, которые вводятся внутривенно. С помощью биохимического мостика конъюгат соединен с антителом. В отличие от первых групп таргетных препаратов мишень на поверхности опухолевой клетки (чаще всего это антиген) используется не как цель лечения, а как средство доставки этого высокотоксичного препарата в клетку.

Препараты действуют на конкретную мишень и чаще всего минимально влияют на другие функции организма. У них значительно меньше побочных эффектов, которых так опасаются пациенты: тошнота, рвота, снижение аппетита, потеря волос. Но, к сожалению, эта же селективность (или ультраселективность) довольно часто становится и проблемой. Во-первых, далеко не все пациенты чувствительны к таргетной терапии (их тем меньше, чем реже то молекулярное нарушение, которое блокирует этот конкретный препарат). Второе: довольно часто побочные действия связаны с воздействием этого препарата на какой-то вариант из других рецепторов в организме, что приводит к реализации побочных действий. И далеко не всегда мы можем предотвратить и контролировать это: например, особенности того или иного сегмента каких-то сигнальных путей в организме в ЦНС сходны с теми, которые нужно блокировать для противоопухолевого эффекта. Это не позволяет полностью избежать нежелательных явлений, часто приходится снижать дозу или отказываться от препарата.

Недостаток ТТ основан на ее механизме действия. Самый значимый — крайне высокая ограниченность применения. ТТ работает только у тех пациентов, у которых есть статистические нарушения. Они могут встречаться крайне редко. При РМЖ мутация HER2 встречается лишь у четверти пациентов. Мутация EGFR при одном из видов рака легкого встречается только у каждого пятого пациента.

Прим. редактора: примерно у 5% пациентов с немелкоклеточным раком легкого встречается мутация ALK.

Существуют и значительно более редкие мутации, которые встречаются у одного из 100 пациентов и даже реже.

Второй ключевой недостаток, который, к сожалению, до сих пор имеет значение, — это стоимость. Большинство таргетных препаратов относится к современным, новым средствам. В связи с небольшим количеством пациентов, у которых выявляются подходящие для таргетной терапии мутации, и большой сложностью проведения клинических исследований компании несут большие убытки при регистрации новых таргетных препаратов. Отчасти это вложено в их стоимость.

Также, к сожалению, текущее поколение таргетных препаратов практически никогда не приводит к полному излечению пациентов. Они позволяют стабилизировать, значительно уменьшить размер опухоли, но не способствуют полному ее исчезновению. Из-за этого эффект таргетных препаратов практически всегда временный.

Безусловно. Во-первых, побочными действиями. Большинство из этих препаратов — оригинальные разработки, и компании шли совершенно разными путями к одинаковой цели в виде конкретного лечения, усиления противоопухолевого эффекта, блокирования мишени. Отсюда и разные эффекты.

Второй момент: появляются новые лекарственные формы, новое понимание того, что нужно сделать. Например, долгое время ученые не могли решить крайне важный вопрос: блокирование опухолевых клеток в головном мозге. Это очень актуально для ALK-позитивного рака легкого.

Прим. редактора: этот вид рака легкого часто формирует метастазы в головной мозг, поэтому очень важно, чтобы в распоряжении врачей появились препараты, блокирующие эти метастазы. Это позволит продлить жизнь пациента и улучшить ее качество.

Поэтому разработаны следующие поколения препаратов, которые активнейшим образом воздействуют на очаги в головном мозге.

Это совсем некорректный вопрос, на него нельзя ответить однозначно. Можно лишь сказать, что, по данным клинических исследований, например, для пациентов с ALK-позитивным раком легкого прогноз крайне благоприятный и в среднем 50 % могут прожить несколько лет (три-четыре года).

Прим. редактора: при применении некоторых таргетных препаратов для лечения ALK-положительного НМРЛ 5-летняя общая выживаемость превышает 60%, т.е. более 60% пациентов доживают до 5-летнего рубежа.

На самом деле развитие этого направления настолько быстрое, что порой нам кажется, еще немного — и можно будет превратить заболевание в хроническое, мы сможем подбирать на первом этапе один препарат, на следующем другой и таким образом продлевать жизнь пациента.

На этот вопрос я отвечал, когда говорил о недостатках терапии. К сожалению, ТТ показана далеко не всем. Потому что одинаковых опухолей не существует, и мы должны ориентироваться на наличие конкретных мишеней. Около 7 % всех опухолей имеют молекулярные нарушения, которые мы можем блокировать.

Возраст здесь большого значения не имеет. Важно то, что опухоли, которые несут конкретные молекулярные нарушения (например, ALK), чаще наблюдаются в раннем возрасте. Иногда они могут включаться у пациентов крайне молодого возраста — до 20 лет, соответственно, мы можем успешно их лечить таргетными препаратами, хоть и предполагаем, что у этих пациентов другая биология заболевания (мутации оказываются наследственными, а не приобретенными), несмотря на наличие конкретных молекулярных механизмов.

Большинство таргетных препаратов доступны, а скорость, с которой можно их получить, зависит от условий, в которых работает регион страны. Например, в Санкт-Петербурге и Москве пациент получает таргетный препарат, если он ему нужен: его осмотрел врач, выявил конкретное молекулярное нарушение, специальная врачебная комиссия поддержала это назначение. Если очевидно, что пациенту нужно это лечение, он может получить его в течение нескольких дней. В других регионах может не быть запаса дорогостоящих препаратов, заказ производится под конкретного пациента, что может приводить к задержкам. Этот вопрос пока открытый. Некоторые таргетные препараты могут быть получены в рамках дневного стационара, что быстрее, но менее удобно для пациента, который должен каждый день ездить за ними в больницу. Но, так или иначе, возможности есть, и наше здравоохранение движется в сторону облегчения и ускорения этих процессов.

Наверное, основное направление в развитии — это получение большей длительности эффекта и более глубокого эффекта, меньшей токсичности. Такие вещества могут синтезироваться, возможны комбинации из препаратов. Также, конечно, важно найти механизмы, за счет которых формируется резистентность (теряется чувствительность) к таргетным препаратам. Это направление более сложное, поэтому развивается медленно.

M-RU-00008422 Ноябрь 2022